미분획헤파린(UFH)과 저분자량 헤파린(LMWH)

 

헤파린(Heparin)이란?
-헤파린(Heparin)은 1917년에 발견되어 1935년부터 임상에서 사용되고 있는 항응고제(anticoagulant )이다.
-헤파린은 크게 1. 미분획 헤파린(unfractionated Heparin)과 2. 저분자량 헤파린(LMWH)으로 나뉜다.
 
1. 미분획헤파린=표준헤파린 (unfractionated Heparin, UFH)
-소와 돼지에서 추출한 원료를 정제하여 만든다.
-비만 세포에서 만들어진 glycosaminoglycans의 heterogenous group에 속한다.
-미분획 헤파린은 ronic acid과 glucosamine의 saccharide 잔기가 교대하는 긴 사슬을 기본 구조로 한다.
-평균 분자량이 11,000~17,000 달톤(Da)이고 분자 크기가 6,000~25,000 Da이다.
 
-응고효소(clotting enzyme)의 느린 억제제(slow inhi-bitor)인 antithrombin III에 결합하여, 이를 빠른 억제제(rapid inhibitor)로 전환시킴으로써 항응고 작용을 나타낸다.
-항응고제 역할을 하는 헤파린 분자의 필수 부분은 5 saccharide units이다. 이 부분이 순환 분자 안티트롬빈(circulating molecule antithrombin)에 결합한다. 헤파린 분자의 이 부분과 안티트롬빈의 상호작용이 안티트롬빈 분자의 생물학적 효과를 상승시킨다.
-5 units 부분으로도 Xa 억제는 가능하지만, FII, 트롬빈을 억제하기 위해서는 16 단위 이상의 더 긴 다당류 분자가 필요함.
 
-생물학적 반감기(biologic half-life)는 용량 의존적(dose-dependent)임.
-일반적인 치료 용량에서의 반감기는 30-60분으로 짧기 때문에 침습적 시술 전 유용
 
-신장으로 배설되지 않으므로 심한 신기능저하(CrCl, creatinine clearance < 20 mL/min)인 경우에도 제내축적(bioaccumulation)이 되지 않아 신기능 저하 환자에서 유용하다.
 
-목표 aPTT에 도달하기 위해 4-6시간 간격으로 반복적인 채혈 및 헤파린 용량조절이 필요하다.
 -헤파린유도 혈소판감소증(HIT, heparin-induced thrombocytopenia)을 유발할 위험이 있다.
 
 
 
★미분획 헤파린(unfractionated Heparin)의 장단점

장점

●Rapid onset and offset of action -> 빠른 효과 시작과 효과 해제로 인해 필요한 경우 (수술이나 출혈 등의 상황에서) 용량 조절이나 중단이 더 유연하게 가능하다. ● activated partial thromboplastin time (aPTT), anti-factor Xa activity, or activated clotting time (ACT) 등의 널리 사용되는 파라미터들을 사용하여 모니터링할 수 있다.   ●임상 데이터가 많이 축적되어 있다. ●신부전이나 만성 신부전 환자에도 사용이 가능하다. (신배설 되지 않으므로) ●protamine sulfate 사용하여 해독 가능. (Ability to fully and rapidly reverse activity using protamine sulfate) ● 정맥주사 또는 피하주사 경로를 통해 투여가 가능.

단점

● 짧은 반감기로 인해 항응고 요법 수준을 유지하기 위해 지속적인 주입이 필요. 급성 정맥혈전 증후군 (VTE)의 경우 피하 주입이 가능. ●매우 다양한 용량-반응 관계(dose-response relationship) 로 인해 모니터링을 자주 해야 함. ● aPTT나 Xa 활성도를 기준으로 항응고 요법의 유지 및 달성이 어렵다. ● 경구용 제형이 없음. ● 장기간 사용 시 헤파린 유발 혈소판 감소증(HIT), 피부 반응 및 골다공증 등의 부작용이 발생할 수 있다. ● 혈전 내에서 결합된 쓸개에 결합된 적혈소판 내의 인자 Xa를 비활성화하는 능력이 감소하여 헤파린 치료 중 혈전 확대 가능성이 있다. ● 기타 정맥용 항응고제(LMW 헤파린 등)와 비교하여 출혈 합병증 발생 위험성 크다.

 

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2. 저분자량 헤파린(LMWH)
- 저분자량 헤파린(LMWH)1980년대에 개발된 헤파린의 정제된 형태로, 다양한 화학적 또는 효소적 방법으로 헤파린을 분해하여 얻는다. 분자량은 UFH의 1/3정도 이다.
 
-세부 종류마다, 서로 다른 화학적 방법을 사용하여 생성된 더 짧은 헤파린 조각 배열로 구성되어 있기 때문에 헤파린 분자의 크기 스펙트럼은 제품마다 다르다.
-공식적으로 승인받은 저분자량 헤파린(LMWH)에는 Bemiparin, Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Reviparin 및 Tinzaparin이 있다.
 
-저분자량 헤파린(LMWH)는 주로 혈전 예방, 심부 정맥 혈전증(DVT)과 폐색전증(pulmonary embolism)치료, 심근경색(myocardial infarction) 치료에 사용된다.
 
- 약 90%의 생체이용률(bioavailability), 예측 가능한 용량-반응(dose response)으로 모니터링이 필요 없다.
- 4시간 정도로 장시간의 반감기를 가진다.
- 신장으로 배설되기 때문에 현저한 신장기능 이상(CrCl ≤ 30 mL/min)이 있는 환자에서는 모니터링 및 용량조절이 필요하다.
 
 
 
★저분자량 헤파린(LMWH)의 장단점

장점	● 비분획 헤파린보다 높은 생체 이용률 ● SC 투여에 대한 임상 데이터가 많아서, 외래 환자 치료에 용이 하다. ● 항응고 효과가 오래 지속되어 일일 1~2회 투여 가능하며 외래 환자 치료에 적합하다. ● 용량과 항응고 반응 사이의 상관 관계가 높아서,  검사 없이 고정 용량으로 투여 가능하다. ● 비미획 헤파린에 비해 헤파린 유발 혈소판 감소증 발생 위험이 낮음 ● 장기간 사용시 미분획 헤파린에 비해 골다공증 발생률이 낮음 ●미분획 헤파린에 비해 헤파린 유발 혈소판 감소증(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)의 위험도가 낮다. ● 미분획 헤파린보다 상대적으로 투여가 용이하고 태반통과가 없기 때문에, 저분자량 헤파린은 임신 기간 중 항응고제로 선택된다.
단점	● 해독제가 없다. (cf. 헤파린의 경우 protamine sulfate를 해독제로 사용할 수 있다) ● 헤파린에 비해 트롬빈 활동 억제 효과가 적다. ● 말기 신부전 환자의 경우 LMWH 대신 미분획 헤파린을 사용해야 한다. LMWH는 신장에서 배설되지만, 헤파린은 주로 간에서 제거되기 때문이다.

 
 
★미분획 헤파린과 저분자량 헤파린의 중요 차이 요약★
UF 헤파린은 미리 정해진 분자량이 아닌, 여러 크기의 분자로 이루어진 혼합물로서, 일반적으로 높은 용량으로 사용됩니다. UF 헤파린은 정확한 용량 제어가 어렵지만, 효과가 빠르게 나타나고 빠르게 제거된다.
저분자량 헤파린(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)은 미리 정해진 분자량으로 이루어진 혼합물로서, 정확한 용량 조절이 가능하며 지속적인 투여가 가능합니다. 또한, UF 헤파린에 비해 부작용이 적은 편이다.
따라서 보다 예측가능하고 안전한 항응고제로서 저분자량 헤파린(LMWH)이 더 널리 사용되고 있다.
하지만 신장 기능이 안 좋은 환자나, 해독제가 필요할 수 있는 상황에서는 UF 헤파린이 더 이점이 있다.
 
 
*Referance
Heparin and LMW heparin: Dosing and adverse effects, Lexicomp up to date,
정맥혈전증의 최신 치료: 항응고치료를 중심으로 순천향대학교 서울병원 호흡기내과, 혈전클리닉
김양기