제약산업학_2장. 제형

2장. 제형

 

1. Biological Products

1)세포치료제(체세포 치료제/줄기세포 치료제)

: 살아있는 세포를 환자에게 직접 주입.

자가세포/동종세포/이종세포(ex.돼지인슐린)를 체외에서 물리,화학,생물학적 방법으로 조작하여 제조한다.

*의료기관 내에서 의사가, 수술이나 처치과정 중 세포에 최소한의 조작을 하는 것은 의약품 범주에서 제외!

신경이나 관절의 결손, 망막세포 재생 등에 활용 가능!

Totipotent -> 완전한 개체 생성

Pluripotent -> 개체는X, 각 조직 세포로 분화 가능

 

2) 유전자 치료제(gene therapeutics)

In vivo	유전자를 직접 전달체에 담아서 주사=carrier에 담아서 direct로! carrier로는 보통 플라스미드나 viral vector를 쓴다.
ex vivo	Cultured 세포 이용하여 유전자 전달(세포유전자치료제), 더 효과적. Ex1) CAR-T -> kimriah, 최초의 유전자 변형 T세포 치료제. 유전적 엔지니어링을 통해 다양한 암을 치료할 수 있는 잠재력 보여줌. 환자 맞춤형 치료를 구현. 그러나 1회당 가격이 47만 5000달러(5억 6천)이고, 유전자 변이체기 때문에 ‘면역억제제’를 같이 복용해야하고, 발열도 심하다. Ex2) CD34

돌연변이 유전자를 대체하거나/불활성시키거나, 새로운 유전자를 도입한다.

*knockout, knockdown

 

▶세포치료제, 유전자치료제는 cell process에 대한 이해가 필요하다!

▶Upstream 프로세스(세포배양)

Cell line 구축 단계	RCB (research cell bank)
	MCB (Master cell bank)
	WCB (working cell bank)	여기까지 오는데 보통 5회 이상의 계대배양 거침.
WCB thawing :한 바이알씩 풀어서 쓰는 것 è  Seed culture	세포를 Hyper flask에서 부유시킨 채로 배양 시킨다. -> 트립신으로 분리한 후 카운팅

*confluence: 세포가 얼마나 촘촘히 붙어있는지 나타내는 지표. 70~80이 넘어가면 세포가 죽기 시작한다.

▶down stream 프로세스(정제) -> 트립신 기준으로 up stream과 나뉨

위에서 트립신 넣은 세포들을, 원심분리하여 monocyte로 분리.

DMSO를 넣어서 차후에 냉동시켰을 때 물분자가 침상결정을 만들지 않도록 한다.

Cell suspension을 vial에 filling한 후 sealing, capping, 라벨링한다.

CRF(controlled rate freezer)로 서서히 얼린 후 감마선 쪼여주고 Dosimeter로 방사선 얼마나 맞았나 확인한다. *방사선은 형질전환세포의 위험성 줄이기 위한 것!

LN2(액체질소) Tank에 저장한다.  

▶이제 packaging, shipping하여 판매! (Temp. logger로 추적 관리)

3) 항체 의약품(경구X. 주사제)

◆항체 의약품의 역사 ▶호베르트 코흐, 항체 발견 ▶에밀 아돌프, 균이 아니라 독소가 사람을 죽인다, 독소에 대한 항체 만들자(1900년대 디프테리아 유행이 배경) ▶혈청병(serum sicknee): 약으로 동물 혈청을 맞은 후 다시 맞으면 면역반응이 너무 크게 일어남. ▶1970년대, 스위스 바젤 연구소: 단일클론항체 개발. 동물없이 시험관내에서 항체 대량 생산이 가능해짐. ▶항체를 약으로 사용하게 됨. 자가면역 치료제 많음. (사이토카인, TNF-알파=대식세포가 만드는 종양괴사인자) ▶현재 의약품 시장의 1~10위 (매출 기준)는 대부분 항체 치료제. ▶3세대 면역항암제=면역관문억제제=checkpoint inhibitor -> Tcell의 PD-1에 대한 inhibitor개발(암세포와 결합 못하게), T-cell의 CTLA-5도 억제시 같은 효과

 

◆바이오시밀러(동등생물의약품) -> 원본가 cell source가 달라 완전히 똑같다고 볼 순 없다.

바이오시밀로 공정 3단계는?	Fermentation(culture과정) -> purification(정제) ->final mAb product
생산 프로세스는?	세포주(cell line)선택, 프로세스 최적화, media&feed profile, seed train&production bioreactor, scale up, 프로세스 특성과 퀄리티 정의, 수행!

 

4)마이크로 바이옴(인간 몸의 세포는 30조개, 세균은 39조개)

: 게놈의 집합체 의미. 의약품으로 이용 시작.

미생물총이 풍부하면 좋다. 특정 질병이나 질병발생 위험성, 다른 약의 효과에 영향을 준다.

*분변이식(fecal transplant) -> 분변 donor는 3개월간 항생제 복용이나 소화기계 질환, 자가면역 질환, 아토피, 만성통증이 없어야한다. (외울 필요없이 상식적으로 생각해보면 됨)

▶사례) 지놈앤컴퍼니&옴티팜의 협엄

구강내 세균 중 푸소박테리움이라고 대장암, 구강암 등 다양한 암의 원인균이 있음.

이를 제거하거나, 면역활성을 돕는 마이크로바이옴 후보물질 도출하려고 함.

 

5)엑소좀 의약품

엑소좀: mRNA, 마이크로 RNA, 단백질, 지질 등이 들어있는 30~150nm크기의 작은 소포. 세포간 신호전달 목적으로 활발이 분비된다.

 -> 이걸 활용하는 거겠죠?? 여기 들어있는 물질들을 분리해서 사용하는 듯. 성장인자나 탈모치료에 사용.

Exosomal RNA=eRNA

 

 

 

 

6) vaccine

Immunogenicity(면역원성)의 작용기작? 선천면역+ 적응면역

인플루엔자 HA=hemagglutinin: endocytosis에 필요 NA=neuraminidase: exocytosis에 필요 Drift -> slight variation Shift->genome, antigenic variation

 

▶백신의 종류

원래 바이러스 그대로	Live attenuated 효능 우수하나 안전성 떨어짐	수두 백신
	Inactivated vaccine 효능은 떨어지나 안전성 확보	Polio 백신
일부만 가져오기	Subunit 백신 스파이크 단백질만 따옴. 효능은 떨어지나 안전성 우수
	Nucleic acid-based vaccine 스파이크 단백질 만들 수 있는 핵산만 도입. 효능 떨어짐. 안전성+생산성 확보	mRNA, DNA 백신
	Recombinant virus vaccine 핵산과 스파이크 부분을 갖춘 형태로 만듦. 우수한 효능. 백터 자체에 면역이 생길 수 있다.	B형 간염 백식
차세대	VLP 백신 VLP=바이러스 유전자는 없지만 형태와 구조는 바이러스와 유사한 재조합 항원 효능 우수, 안전성 우수, 생산성도 우수

 

 

2. TDDS (Transdermal Drug Delivery Systems) = 경피 흡수제

: 약물이 피부를 통해 diffusion된 후 혈류를 타고 전신순환계로 들어간다.

사례:

▶최초로 승인된 TDDS약물은 스코폴라민

▶아이큐어에서 도네페질 치매 패치제 국내 3상 진행중. 기존 약을 경구에서 패치제로 전환하는 형태.

▶일동제약과 셀리버리는 파틴슨병 치료제(iCP-Parkin)을 TSDT(Therapeutic molecule systemic delivery technology)형태로 개발 중.

 

▶장점: 일정농도 유지 가능, 복용 편의성, 부작용시 중단 쉬움(패치 떼면 됨), 위산에 의해 분해되거나 간의 초회효과를 거치지않음, 비침습성, TI가 좁은 약물에 유리

▶단점: 피부염 가능성, 약물이 들어가는 총량(Q)가 10mg을 초과하기 어려움. 즉 단위 mg당 충분한 potential 이 있는 약물이 아니라면 TDDS로 개발할 가치 없음. 분자량도 400Da 넘으면 안됨.

 

▶TDDS종류

Reservoir 타입	약물이 adhesive layer와 분리되어, solution이나 suspension상태로 reservoir에 저장되어 있음.
Matrix 타입	약물이, solution이나 suspension상태로 semisolid matrix에 저장되어 있음.

 

▶TDDS 개발시 피부 투과도(skin permeability)에 대한 in vitro 테스트 진행해야 함.

약물의 투과도는 농도경사, 붙이는 시간에 비례한다.

 

▶TDDS의 components?

Liner, drug, adhesive, membrane(약물 방출 제어), backing, permeation enhancer, matrix filler, stabilizer(보존제) 등. (자세한 내용은 ppt참고. 나중에 적어두기)

 

▶TDDS 제조 공정

Reservoir 타입	구성성분들을 인핸서와 mixing -> fabricating(가공) -> pouching
Matrix 타입	고온에 안정성이 약한 물질 Ex)니코틴: 온도 높으면 승화됨	Extrusion laminating : 접착제와 섞인 약물을 강한 압력으로 짜서, 필링에 롤링되며 발리게 함.  ->Aging: 통풍으로 유기용매를 날림
	고온에 안정성이 강한 물질.	Dry laminating(CDL 단계) Coating: 접착제, 약물, 인핸서 Drying: 뜨거운 열로 유기용매 말림 Lamination

 

▶Matrix 타입 TDDS 제조시 주의 점

필름에 발린 약물의 uniformity

Adhesive test

Shear test(cold flow): 접착층이 깨지는 것. 자고 일어났더니 딴데 붙어있다? Cohesion이 좋아야함. Cohesion: 원하는 곳에 접착증이 찢어지지않고 붙어있게 하는 능력