제약 산업학_4장. 의약품의 생산(수처리시설/주사제/GDP)

*CMC(Chemistry, Manufacturing, Control): 의약품의 특성, 품질을 고려하여 상용 생산할때의 기준을 설정하는 것. 식약처 허가 신청시에도 이 CMC 전략을 어떻게 짜느냐가 중요하다.

 

1. 의약품 생산공장 & 수처리 시설

 

◆Clean room의 분류, 원리(laminar flow)

◆의약용수의 분류

Monograph상 PW의 분류	용도상 분류
1) DI water (deionized water) 2) PW (purified water) 3) WFI (water for injection)	1) processing/formulated water (제조 및 완제품) 2) cleaning water (반죽씻기) 3) final rinsing water (헹굼용. 주사용제의 경우 PW -> WFI로)

 

◆워터 시스템 4가지 과정

원수	지하수나 상수쓰고, 지하수는 Cl2나 오존으로 살균, *sanitization -> Chlorination
가공처리	카본필터, 이온교환수지(EDI=elctro deioniztion), RO(reverse osmosis) UV lamp(미생물 자가복제 방지),
보관	PW로 보관. 다시 증류 거쳐 WFI로(PW에서 엔도톡신 제거되면 됨)
순환	여러 개의 use point 있음.

 

◆WFI 기준 4가지? (매일 확인)

1. TOC(total of organic carbon): 유기물질이 얼마나 들었나

2. conductivity: 이온이 없을수록 낮음

3. bacteria: 미생물 수 기준 있음. * 미생물학적 오염(bioburden)

4. endotoxin

+PH

 

◆새로운 워터 시스템 가동 전 해야 할 것. (단계마다 end point 정해놓고 확인해야 함)

Degreasing	600리터의 PW, 100% NaOH greasy한 물질 제거. 30분 Flush the circulation loop 진행
Passivation	Resistance 증가 시키기. PW에 69% nitric acid 넣고 30분. Flush the circulation loop 진행
Sanitization	80도 물로 2시간 121도 물이라면 30분

 

◆수질 오염 -> 파이프 문제, 계절 편차 존재(여름엔 미생물 많음. -> 여름엔 모니터링 횟수 늘린다)

 

◆Action limit: 법적 기준

◆Alert limit: 내부 관리 기준

  

 

 

2. 주사제(injections)의 생산

주사제 생산법의 종류 * 전공정은 용기세척과 멸균/ fiiling부터 후공정임.

1) 처음부터 aseptic process (무균)으로 생산:	조제탱크에서 PH 맞춰주고 -> filling -> stoppering -> capping -> visual inspection
2) micro filteration	조제탱크-> micro filteration -> filling -> stoppering -> capping -> visual inspection
3) autocleaving	조제탱크 -> filling -> stoppering -> autocleaving > capping -> visual inspection

 

◆주사제 내용물 넣는 순서

: WFI -> exponents(부형제) -> API(주성분)

 

◆프리필드 주사제: 끝 부분만 딸깍 껴서 주사 가능

 

◆주사제 생산 공장 특징: 무균실, QC 실험실

 

◆미생물학적 오염(bioburden)에 대한 청정도 모니터링

Passive 모니터링	낙하미생물-> 4시간 마다 진행. 표면 미생물
Active 모니터링	부유 무생물

 

◆멸균에 대한 이론적 이해

D value (decimal reduction value) : 1 log를 reduction하는 시간(90퍼센트 줄이는 거죠)	▶멸균 확인. ▶6 log reduction을 표준으로 함.( 글로벌 표준은 아님) SAL(sterility assurance level) of 106을 달성한 후, 추가로 6 log 더 reduction해야함, ▶즉 총 12 log reduction 필요. ▶106 -> 1 -> 0.000001
F0 value	멸균의 효과 121도를 기준으로 하는 절대 사멸시간. 멸균 minimum은 8분. =최소 8분 이상 해야 한다공
BIS BI=Biological Indicator	명균 validation 멸균은 spore까지 없애야 하는데, 그걸 확인하는 지표. 온도,압력,습도가 가장 낮은 곳. 즉 멸균력이 가장 작은 point에 두는 것이 좋다.

 

 

 

◆멸균법의 종류(멸균은 spore까지 없애야 함!) -> sterile 또는 aseptic이라 한다.

◆주사제 공정 setting 절차

 

 

3. GMP -> consistency(품질의 일관성), 항상 목표된 품질의 의약품을 생산

4M: material, machine, men, method

=원료, 생산장비, 작업원, 공정

 

▶GMP는 quality assurance(품질보증)의 일종으로, 제품의 일정한 생산과 컨트롤을 보장한다. 원리와 절차의 세트, 즉 일종의 '시스템'이다. ->아래 그림의 5가지를 모두 포함하는 세트, 시스템 개념이란 것을 이해하자.

▶GMP라는 것은 한 batch의 제품에 국한 되는 것이 아니라, 관련된 모든 stage를 포함하는 시스템적인 개념이다. 이러한 디자인은 리스크를 최소화하기 위함이고, 이것은 곧 의약품 품질의 일관성을 유지하기 위함이다

▶작게는 생산과 퀄리티 컨트롤 기능을 하는 것이고,

▶크게는 생산과 퀄리티 컨트롤을 잘 해서 퀄리티 assurance를 받고, QMS를 하는 것 까지 포함하는 개념이다. *GMP의 협의와 광의가 있다는 정도로 이해하면 될듯

▶각 제형별 GMP 요건은 다르다.

 

  

◆quality management system(QM system)

▶의약품, 주원표 제조업자가 준수해야하는 규정. 일종의 문서화된 매뉴얼.

▶모든 공정과 수행 책임 까지 규정

▶품질에 영향을 주는 모든 과정을 체계적으로 통제해야하고 QA, QC 분 아니라 모든 요소를 대상에 적용해야 한다.

▶품질관리체계요건보더 더 명확하고 실제적인 준수요건.

▶공장시설의 제원, 특징 + 품질정책 + 업무규정 + 모든 품질관리시스템 운영

 

 

◆OOS

생산한 의약품에 대해 시험을 했는데 기준 부적합이 나온 경우를 말함.

이때 생산이 아닌 시험이 잘 못 됐을 가능성도 있으니, 시험을 반복해보는데 여기에 대한 규정도 정해져있다.

OOS 기준은 회사마다 기준은 조금씩 다름.

예를 들어서 시험을 다시 해봤는데 첫 시험에서 O(적합)가 나오고, 두 번째 시험에서 X(부적합)나오면, 3번째 시험까지 함.

그런데 첫 시험에서 X나오고, 두번때도 X나왔다면 절대 3번째 시험은 진행하지 않음. 이 경우는 시험을 조작하려는 시도로 간주하고, 업계에선 이러한 조작을 데이터 cooking이라 함.

 

 

 

GOOD DOCUMENTATION PRACTICES (GDP)

GDP에는 traceability(추적성)과 compliance(적법성)이 중요하다.

이 두가지를 충족시켜야만 data integrity를 확보할 수 있다. (데이터의 신뢰성 같은 개념) 어떻게 data intergrity risk를 최소화하나?

= 앞서 말한 것 처럼 허위 자료로 취급받게 되는 일을 피하는 방법 *pharmaguideline.com -> 각종 규정을 잘 보여주는 좋은 사이트라 함.

◆Audit Trail: 일종의 소프트웨어. 모든 전자 EDPS(전자정보처리시스템) 에는 이 프로그램이 내장되어 있어야 함. 모든 데이터가 자동으로 저장되고, 임의로 편집시 그 편집 기록까지 자동으로 모두 남음. 데이터를 임의로 조작하거나 숨기지 못하게 함

 

 

◆Some tips on GDP.

▶기록은 수행과 동시에 이루어져야 한다. 기록은 나중에 해야지~ 이거 안됨.

▶카피본은 일정 기간동안 보관해야 한다.

▶기록은 적어도 만료일 보다 1년 넘게 더 보관하는 것이 좋다. 얼마나 더 보존하느냐는 회사다 다르지만, 규정으로 정한 기간이 있어야함.

▶document 타입에 따라서 보존 기간이 정해져있음. 회사, 나라마다 다르다. >

 

◆Regulations for Pharmaceutical Industry

▶GMP regulations -> 기타 등등의 OOS -> 각 나라의 GMP 따름

▶ICH guideline -> stability -> ICH 가이드라인 씀.

▶ISO ->환경 모니터링에 관련된 규약. 청청도 -> ISO 규정 씀

▶ISPE ->의약품 만드는 제약 공장을 건설할때 ISPE 따랐다고 하고, 그 자료만 제출하면 inspection 끝!

*CMC(Chemistry, Manufacturing, Control): 의약품의 특성, 품질을 고려하여 상용 생산할때의 기준을 설정하는 것. 식약처 허가 신청시에도 이 CMC 전략을 어떻게 짜느냐가 중요하다.

1. 의약품 생산공장 & 수처리 시설

 

◆Clean room의 분류, 원리(laminar flow)

  

◆의약용수의 분류

Monograph상 PW의 분류	용도상 분류
1) DI water (deionized water) 2) PW (purified water) 3) WFI (water for injection)	1) processing/formulated water (제조 및 완제품) 2) cleaning water (반죽씻기) 3) final rinsing water (헹굼용. 주사용제의 경우 PW -> WFI로)

 

◆워터 시스템 4가지 과정

원수	지하수나 상수쓰고, 지하수는 Cl2나 오존으로 살균, *sanitization -> Chlorination
가공처리	카본필터, 이온교환수지(EDI=elctro deioniztion), RO(reverse osmosis) UV lamp(미생물 자가복제 방지),
보관	PW로 보관. 다시 증류 거쳐 WFI로(PW에서 엔도톡신 제거되면 됨)
순환	여러 개의 use point 있음.

 

◆WFI 기준 4가지? (매일 확인)

1. TOC(total of organic carbon): 유기물질이 얼마나 들었나

2. conductivity: 이온이 없을수록 낮음

3. bacteria: 미생물 수 기준 있음. * 미생물학적 오염(bioburden)

4. endotoxin

+PH

 

◆새로운 워터 시스템 가동 전 해야 할 것. (단계마다 end point 정해놓고 확인해야 함)

Degreasing	600리터의 PW, 100% NaOH greasy한 물질 제거. 30분 Flush the circulation loop 진행
Passivation	Resistance 증가 시키기. PW에 69% nitric acid 넣고 30분. Flush the circulation loop 진행
Sanitization	80도 물로 2시간 121도 물이라면 30분

 

◆수질 오염 -> 파이프 문제, 계절 편차 존재(여름엔 미생물 많음. -> 여름엔 모니터링 횟수 늘린다)

 

◆Action limit: 법적 기준

◆Alert limit: 내부 관리 기준

 

 

 

2. 주사제(injections)의 생산

주사제 생산법의 종류 * 전공정은 용기세척과 멸균/ fiiling부터 후공정임.

1) 처음부터 aseptic process (무균)으로 생산:	조제탱크에서 PH 맞춰주고 -> filling -> stoppering -> capping -> visual inspection
2) micro filteration	조제탱크-> micro filteration -> filling -> stoppering -> capping -> visual inspection
3) autocleaving	조제탱크 -> filling -> stoppering -> autocleaving > capping -> visual inspection

 

◆주사제 내용물 넣는 순서

: WFI -> exponents(부형제) -> API(주성분)

 

◆프리필드 주사제: 끝 부분만 딸깍 껴서 주사 가능

 

◆주사제 생산 공장 특징: 무균실, QC 실험실

 

◆미생물학적 오염(bioburden)에 대한 청정도 모니터링

Passive 모니터링	낙하미생물-> 4시간 마다 진행. 표면 미생물
Active 모니터링	부유 무생물

 

◆멸균에 대한 이론적 이해

D value (decimal reduction value) : 1 log를 reduction하는 시간(90퍼센트 줄이는 거죠)	▶멸균 확인. ▶6 log reduction을 표준으로 함.( 글로벌 표준은 아님) SAL(sterility assurance level) of 106을 달성한 후, 추가로 6 log 더 reduction해야함, ▶즉 총 12 log reduction 필요. ▶106 -> 1 -> 0.000001
F0 value	멸균의 효과 121도를 기준으로 하는 절대 사멸시간. 멸균 minimum은 8분. =최소 8분 이상 해야 한다공
BIS BI=Biological Indicator	명균 validation 멸균은 spore까지 없애야 하는데, 그걸 확인하는 지표. 온도,압력,습도가 가장 낮은 곳. 즉 멸균력이 가장 작은 point에 두는 것이 좋다.

 

 

 

◆멸균법의 종류(멸균은 spore까지 없애야 함!) -> sterile 또는 aseptic이라 한다.

 

◆주사제 공정 setting 절차

 

3. GMP -> consistency(품질의 일관성), 항상 목표된 품질의 의약품을 생산

4M: material, machine, men, method

=원료, 생산장비, 작업원, 공정

 

▶GMP는 quality assurance(품질보증)의 일종으로, 제품의 일정한 생산과 컨트롤을 보장한다. 원리와 절차의 세트, 즉 일종의 '시스템'이다. ->아래 그림의 5가지를 모두 포함하는 세트, 시스템 개념이란 것을 이해하자.

▶GMP라는 것은 한 batch의 제품에 국한 되는 것이 아니라, 관련된 모든 stage를 포함하는 시스템적인 개념이다. 이러한 디자인은 리스크를 최소화하기 위함이고, 이것은 곧 의약품 품질의 일관성을 유지하기 위함이다

▶작게는 생산과 퀄리티 컨트롤 기능을 하는 것이고,

▶크게는 생산과 퀄리티 컨트롤을 잘 해서 퀄리티 assurance를 받고, QMS를 하는 것 까지 포함하는 개념이다. *GMP의 협의와 광의가 있다는 정도로 이해하면 될듯

▶각 제형별 GMP 요건은 다르다.

  

◆quality management system(QM system)

▶의약품, 주원표 제조업자가 준수해야하는 규정. 일종의 문서화된 매뉴얼.

▶모든 공정과 수행 책임 까지 규정

▶품질에 영향을 주는 모든 과정을 체계적으로 통제해야하고 QA, QC 분 아니라 모든 요소를 대상에 적용해야 한다.

▶품질관리체계요건보더 더 명확하고 실제적인 준수요건.

▶공장시설의 제원, 특징 + 품질정책 + 업무규정 + 모든 품질관리시스템 운영

 

 

◆OOS

생산한 의약품에 대해 시험을 했는데 기준 부적합이 나온 경우를 말함.

이때 생산이 아닌 시험이 잘 못 됐을 가능성도 있으니, 시험을 반복해보는데 여기에 대한 규정도 정해져있다.

OOS 기준은 회사마다 기준은 조금씩 다름.

예를 들어서 시험을 다시 해봤는데 첫 시험에서 O(적합)가 나오고, 두 번째 시험에서 X(부적합)나오면, 3번째 시험까지 함.

그런데 첫 시험에서 X나오고, 두번때도 X나왔다면 절대 3번째 시험은 진행하지 않음. 이 경우는 시험을 조작하려는 시도로 간주하고, 업계에선 이러한 조작을 데이터 cooking이라 함.

 

 

 

GOOD DOCUMENTATION PRACTICES (GDP)

GDP에는 traceability(추적성)과 compliance(적법성)이 중요하다.

이 두가지를 충족시켜야만 data integrity를 확보할 수 있다. (데이터의 신뢰성 같은 개념) 어떻게 data intergrity risk를 최소화하나?

= 앞서 말한 것 처럼 허위 자료로 취급받게 되는 일을 피하는 방법 *pharmaguideline.com -> 각종 규정을 잘 보여주는 좋은 사이트라 함.

◆Audit Trail: 일종의 소프트웨어. 모든 전자 EDPS(전자정보처리시스템) 에는 이 프로그램이 내장되어 있어야 함. 모든 데이터가 자동으로 저장되고, 임의로 편집시 그 편집 기록까지 자동으로 모두 남음. 데이터를 임의로 조작하거나 숨기지 못하게 함

 

 ◆Some tips on GDP.

▶기록은 수행과 동시에 이루어져야 한다. 기록은 나중에 해야지~ 이거 안됨.

▶카피본은 일정 기간동안 보관해야 한다.

▶기록은 적어도 만료일 보다 1년 넘게 더 보관하는 것이 좋다. 얼마나 더 보존하느냐는 회사다 다르지만, 규정으로 정한 기간이 있어야함.

▶document 타입에 따라서 보존 기간이 정해져있음. 회사, 나라마다 다르다. >

 

◆Regulations for Pharmaceutical Industry

▶GMP regulations -> 기타 등등의 OOS -> 각 나라의 GMP 따름

▶ICH guideline -> stability -> ICH 가이드라인 씀.

▶ISO ->환경 모니터링에 관련된 규약. 청청도 -> ISO 규정 씀

▶ISPE ->의약품 만드는 제약 공장을 건설할때 ISPE 따랐다고 하고, 그 자료만 제출하면 inspection 끝!

만 제출하면 inspection 끝!