발작 역치(seizure threshold) 낮추는 약물

<Drugs that lower the seizure threshold>

-다음 약물들은 AED(항경련제) 사용시 유의가 필요함. 

베타 락탐 항생제	-GABA A 수용체와 상호작용하여 '농도 의존적'으로 GABA의 억제 효과를 방해 -> 고용량을 쓰거나 신부전이 있는 환자에서 seizure에 대한 주의 필요! -페니실린과 세팔로스포린의 중추신경계 침투는 상대적으로 낮음. -Carbapenem: CNS에 더 쉽게 침투. valproic acid와 상호작용, valproic acid의 농도 낮춤. -Carbapenem 중 이미페넴이 일반적으로 가장 위험이 높음.
이소니아지드 (항결핵제)	-피리독신을 활성 형태인 피리독살-5-인산으로 전환시키는 효소인 피리독신 포스포키나아제 억제. 피리독살-5-인산은 글루타메이트로부터 GABA 합성에 필수적인 보조인자 -발작 역치를 용량 의존적으로 감소시킴. - 일반적으로 피리독신과 벤조디아제핀으로 치료하면 발작이 즉시 종료됨.
항말라리아제	-메플로퀸과 클로로퀸: 간질 환자의 발작 촉진, 건강한 사람의 발작과도 관련 -> 발작 위험이 있는 경우의 대안:  doxycycline과 atovaquone/proguanil (Malarone) *독시사이클린의 반감기는 카르바마제핀 또는 페니토인을 복용하는 환자에서 감소 -> 고용량(1일 2회 100mg)을 사용해야 함.
기타 항균제	-플루오로퀴놀론: 5 GABA A 수용체를 억제, 높은 CNS 침투력. -ciprofloxacin에서 드물지만 발작 보고됨. -Macrolides, tetracyclines, aminoglycosides, glycopeptides는 발작과 관련이 없음.
오피오이드 진통제	- 발작 역치에 대한 다양한 효과와 관련 - 약물마다 다르고 약물 내에서도 복용량, 실험 모델 및 감수성 요인에 따라 다름. -> 예를 들어, 모르핀은 화학적으로 유발된 발작을 강화하지만 전기적으로 유발된 발작에 대해서는 보호. - 용량과 발작 역치 사이의 관계는 복잡 -> 모르핀: 저용량에서 항경련 효과, 고용량에서 경련 유발 -> 펜타닐과 페티딘: 저용량에서 경련 유발, 고용량에서는 항경련 효과.
Tramadol	- 과다 복용 시 발작과 관련 - 다른 오피오이드와 공유되지 않는 노르아드레날린과 세로토닌 재흡수를 억제하는 보조 효과가 종종 이에 대한 설명으로 인용됨. - 세로토닌의 증가된 세포외 농도는 항우울제와 마찬가지로 발작을 예방하는 것으로 보임 -> 트라마돌의 발작 유발 효과가 세로토닌 경로를 통해 매개되지 않음을 시사
NSAID	-사이클로옥시게나제 효소를 억제하여 아라키돈산에서 프로스타글란딘의 합성을 감소시킴. -프로스타글란딘은 발작 역치를 증가시켜, 발작 역치를 낮출 가능성이 있음. -아스피린, 디클로페낙 및 인도메타신: 용량 의존 방식 -ibuprofen과 paracetamol: 발작 역치를 낮추지 않음. -Mefenamic acid: 발작 역치에 대한 비선형 용량 반응 효과

 

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메틸크산틴	-기관지확장제 테오필린과 그 용해성 유도체인 아미노필린: 발작 역치 감소시킴. - 메틸크산틴은 벤조디아제핀의 작용도 길항함. - 메틸크산틴과 병용시 페니토인은 효과가 좋지 않음. 페노바르비탈과 같은 2차 약제의 조기사용과 전신마취 유도는 권장됨.
항정신병약	-클로자핀: 발작 역치에 가장 현저한 영향. 농도 의존적 ​​뇌파 이상과 관련. -클로자핀외 2세대 항정신병약: 클로자핀 다음으로 발작 역치에 영향 큼. - 1세대 항정신병약: 발작 역치에 대한 효과가 미미 클로자핀을 복용시 발작을 경험한 환자의 경우에도, 치료 중단이 더 위험할 수 있음. -> 이러한 경우에는 예방적 항경련제를 투여해야 함. ex. 밸프로에이트(내약성이 좋고 기분 안정제 및 항조증제로서 잠재적으로 바람직한 보충 효과가 있기 때문에 좋은 선택지) -아리피프라졸: 사용 중 발작 역치를 낮추지 않고, 오히려 항경련 효과를 낼 수 도 있음. 그러나 금단 시 리바운드 프로-경련 효과가 발생할 수 있음.
항우울제	-'치료 용량'에서 발작 역치 감소와 관련 없음: SSRI, SNRI *SSRI 예: citalopram, fluoxetine, sertraline SNRI 예: venlafaxine, duloxetine -'치료 용량'에서 발작 역치 감소와 관련: moclobemide, mirtazapine, clomipramine -과다 복용시 발작 역치 감소: 항우울제, 특히 벤라팍신 및 삼환계 항우울제  *moclobemide:선택적 MAOI 억제제 mirtazapine: alpha2-adrenoceptor antagonist clomipramine: 삼환계 항우울제
부프로피온	-노르아드레날린과 도파민의 재흡수를 억제하는 비정형 항우울제, 주로 금연을 돕기 위해 사용. 자극제 효과가 있으며 발작 위험과 명확한 용량 의존 관계가 있음. -금연 허가를 받은 용량의 서방형 제제를 사용하면 현성 발작이 흔하지 않으며 전체 환자의 약 0.1%에 영향을 미침. -그러나 발작 역치 감소의 의미는 다른 감수성 요인을 가진 개별 환자에게 중요할 수 있음.
AED(항간질제)	-항경련제의 의도된 치료 효과는 발작 역치를 증가시키는 것 -독성 농도에서는 과다 복용이나 약동학적 변화에 의해 발작 역치를 낮출 수 있음. -어떤 형태의 간질은 특정 항간질제에 의해 악화될 수 있음. 카르바마제핀과 정도는 덜하지만 가바펜틴과 라모트리긴은 특발성 전신 간질과 근간대성 간질을 악화시킬 수 있습니다. - 벤조디아제핀과 바르비튜레이트는 마찬가지로 만성적으로 복용할 때 역설적으로 발작 역치를 감소시킬 수 있음. -가장 빈번한 경우는 AED의 중단할때 발생하나, 치료를 시작하거나 계속하는 동안 발생할 수 있음.
마취제	-발작에 대한 리도카인의 효과는 농도에 따라 다름. 리도카인 유발 발작은 일반적으로 짧고 저절로 종료됨. -저농도(0.5–5 mg/l)에서 리도카인은 발작 활동을 억제하고 실제로 신생아 발작에 대한 2차 항경련제로서 중간 정도의 효과가 있음. -8mg/l를 초과하는 농도에서는 발작 역치를 낮추고 농도가 증가함에 따라 궁극적으로 대부분의 피험자에서 발작을 유발 -Bupivacaine은 유사하게 독성의 발작 역치를 감소시킬 수 있지만, 이러한 경우 심장 독성이 일반적으로 더 큰 문제가 됨. -sevoflurane과 같은 휘발성 전신 마취제: 낮은 농도에서 발작 활동의 임상 및 뇌파 징후를 유발할 수 있지만 농도가 증가함에 따라 즉시 억제됨. -프로포폴 및 티오펜탈과 같은 정맥 주사 제제 마취제: 낮은 농도에서 발작 유발할 수 있으나 휘발성 마취제 보다 덜함. 높은 용량에서 SE 치료제로 사용된다.   -전신 마취와 관련된 발작은, 전신마취제의 농도가 낮을 ​​때 or 유도 중에 가장 빈번. -전신 마취 중 발작에 취약할 수 있는 환자: 벤조디아제핀을 사용한 전처리 권장

 

Referance: Hitchings, Andrew W.. Drugs that lower the seizure threshold. Adverse Drug Reaction Bulletin 298(1):p 1151-1154, June 2016. | DOI: 10.1097/FAD.0000000000000016