약리학_5장. 혈액, 면역계 약물

5장. 혈액, 면역계 약물

 

1. 조혈 장애 치료제

1) 조혈과정: 적색골수의 다능성 줄기세포로부터 적혈구, 백혈구, 혈소판이 만들어짐

*

EPO -> 적혈구생성촉진인자

CSF -> 집락자극인자(백혈구 생성촉진, clony-stimulating factors)

TPO -> 트롬보포이에틴 인터루킨2 (거대핵모세포가 혈소판되는 과정에 관여

 

◆인공 적혈구 생성촉진인자(인공 EPO)

Epoetin alfa	말기 신장병, HIV 감염, 골수 질환, 암에 의한 빈혈 치료에 사용한다.
Darbepoetin	‘장기간’에 사용하는 제제로 epetin alfa보다 반감기가 2~3배 길다. 주로 만성 콩팥질환과 항암 치료 후에 사용한다.

 

◆백혈구 생성 촉진제 = 집락자극인자 = CSF(colony-stimultation factor)

G-CSF	Filgrastim(피하, 정맥) =그라신주 Pegfilgrastim(피하)	호중구의 생산을 증가시킨다, 주로 항암화학요법 혹은 골수 이식 후의 중성구감소증 위험을 줄이기 위해 예방적으로 사용한다.
GM-CSF	sargramostim	급성 골수성 백혈병 치료를 받는 환자와 자가 골수이식을 받는 환자의 호중구 감소증 치료에 사용한다.

 

◆항암 약물치료의 가장 흔한 부작용 ->호중구 감소증(nuetropenia)이다.

호중구 감소증은 항암 약물에 의한 골수 기능 저하에 의한다.

호중구 감소 정도를 파악하기 위해서 ANC(absolute neutrophil count)를 확인한다.

ANC normal range는 >2500/mm3

ANC 수치가 1000이하면 위험하다 보고, 500이하면 진짜 심각한 상태임.

 

◆혈소판 생성 촉진제

=혈소판 생성 촉진인자(TPO)를 자극하는 약물들은 다음과 같다.

Oprelvekin(피하)	유전자 재조합 기술로 만든 약물. 혈소판을 만드는 거핵세포와 TPO 생산을 자극한다. 항암 화학요법으로 인한 혈소판감소증에서 혈소판 생산을 증가시킨다.
Romiplostim(피하) Eltrombopag(복용)	혈소판감소자반증(ITP)환자에게 주로 사용한다. TPO의 수용체를 활성화하여 혈소판 수를 증가시킨다.

 

 

 

2. 빈혈 치료제

▶빈혈(anemia): 질병보다는 질환의 징후(symptom)에 가깝다. 원인에 따른 분류와 철분, 엽산, 비타민 B12 등의 치료제를 살펴보자.

 

◆빈혈의 원인

적혈구 수가 부족하게 생산됨

적혈구가 많이 파괴됨(모양이 이상해서 파괴되기도)

출혈

 

◆빈혈의 분류

철결핍 빈혈 (iron deficiency anemia, IDA)	철 섭취와 흡수가 부족하여 생기는 빈혈
재생불량성 빈혈 (aplastic anemia)	독소, 방사선 등에 의한 적색골수의 문제로 적혈구와 혈색소 생산이 감소하는 빈혈
용혈 빈혈 (hemolytic anmia)	유전적인 요인 혹은 세균과 바이러스에 의한 손상으로 파괴되는 속도가 더 빠를 때 생기는 빈혈
낫적혈구 빈혈 (sickle cell anemia)	적혈구가 유전적 요인에 의해 낫 모양이 되고 혈관을 통과하면서 용해되는 빈혈
악성 빈혈 (pernicious anemia)	성인의 적혈구 생산에 필요한 비타민 B12를 흡수하지 못해서 생기는 빈혈
출형 빈혈 (hemorrhagic anemia)	만성 위궤양이나 생리 과다로 생기는 빈혈

 

◆빈혈 치료 약물

철분제	Ferrous sulfate, Ferrous fumarate, Ferrous gluconate(경구), Iro dextran, Ferumoxylol, Iron sucrose(비경구)		비경구제제는 아나필락시스 반응이 있을 수 있어 테스트가 필요.
엽산	Folic acid-IF (신경계 증상X)		과량에도 부작용 없음.
비타민 B12	Cyano cobalamin-IF (신경계 증상O)		과량에도 부작용 없음.

 

*참고

 

 

3. 지혈, 응고관련 치료제

0) 지혈, 응고 과정 1) 혈소판에 작용하는 약물 -> 혈소판 응집 억제제 2) 경구용/비경구용 항응고제 3) 혈전(thrombus)을 녹이는 용해체 4) 출혈에 사용하는 약물

 

▶지혈(hemostasis)

▶응고(coagulation)

 

◆지혈, 응고 과정

혈관수축

-> 혈소판 응집(혈소판활성화인자=PAF, 세로토닌, ADP, 프로트롬빈 활성화)

-> 혈액응고(내인성/외인성/공통 경로: factorX가 트롬빈활성화, 피브린, 혈병..)

-> 섬유소 용해: 플리스민(plasmin)이 피브린 파괴하고 혈병 해체. (과도한 혈병 생성 막는 단계)

 

◆혈전(thrombosis): 혈관 내에 혈액이 응고되는 것. 혈관의 내피 손상, 혈류 정체, 과다 응고 등에 의해 발생한다.

◆색전증(embolism): 혈전, 고체/액체/기체 상태의 부유물 등에 의해 말초 혈관이 막힌 상태. 혈전이 막은 경우가 99%.

◆경색(infarction): 장기 조직에 동맥의 공급과 정맥의 배출이 차단되어 허혈성 괴사(ischemic necrosis)가 발생한 것.

 

1) 혈소판에 작용하는 약물 -> 혈소판 응집 억제제

: Aspirin, ADP 수용체 차단제, GP Ⅱb/Ⅲa 수용체 억제제, cilostazol(간헐적 파행증에 사용)

기전	약물	작용	부작용
Aspirin (혈소판 억제)	COX1, 2 억제 -> PG 억제, thromboxane A2	항염, 해열, 진통, 혈소판 억제,	출혈
ADP 수용체 차단제 (혈소판, 응고 동시 억제)	Clopidogrel(Plavix) Ticlopidine Prasugrel	심근 경색증, 뇌졸중 TIA, 뇌혈전 과거력 PCI 시행 과거력	출혈 출혈 출혈
GP Ⅱb/Ⅲa 수용체 억제제	Abciximab, eptifibatide	PCI의 보조제	출혈, 비싸다.
간헐적 파행증 치료제 (할혈소판, 혈관확장)	oilostazol	혈액 흐름 개선

 

★Aspirin과 Clopidogrel(Plavix)는 수술 전 4~7이 정도 약을 끊어야 한다. 꼭 출혈 경향을 유지해야하는 경우는 warfarin과 heparin으로 대체하여 유지하다가 수술 전 끊는다.

 

2) 비경구용/경구용 항응고제

비경우용 항응고제: 헤파린, LMWH(nadroparin), 직접 트롬빈 억제제(argatroban), 인자 Xa 억제제(fondaparonux)

투여	약물	작용	부작용
비경구	Heparin	피하, 정맥, Thrombin 생성 억제, aPTT 모니터링 필요	출혈, 오한, 발열, HIT 피하
	LMWH (nadroparin=fraxiparine, Enoxaparin) *헤파린 쓰기 부담될 때 쓴다함.	피하, 긴 반감기	출혈
	직접 thrombin 억제 (argatroban, bivalrudin)	HIT 환자에 사용	출혈, 간, 콩팥기능 이상
	인자 Xa 억제 (fondaparinux)	DVT, PE, 정맥혈전 치료	출혈
경구	Warfarin(비타민 K 길항)	DVE, PE, 심방세동, 인공판막, PT, INR 모니터링 필요	출혈
	직접 thrombin 억제 (dabigatran)	Thrombin, clot
	인자 Xa 억제 (apixaban, ,edoxaban)	DVT, PE, 재발감소	출혈
	혈액 점도 감소 (pentoxilyiline)	혈액 점도 감소, 유연성 증가로 IC 치료

 

 

 

3) 혈전(thrombus)을 녹이는 용해체 =혈전용해제

기전	약물	작용
혈전 용해제	Plasminogen	->플라스민, fibrin, clot제거
	Alteplase(tPA): 짧은 반감기	심근 경색, 광범위한 폐색전증, 급성 허혈성 뇌졸중
	Teneteplase: 긴 반감기	급성 심근경색에만 사용

 

4) 출혈에 사용하는 약물

기전	약물	작용
지혈제	Tranexamic acid	Plasminogen 활성 억제
	보트로파아제	Thromboplastin 생성, fibrin으로의 전환 증가, 응고 v의 활성
	비타민 K	Warfarin 효과를 길항
	Protamine sulfate	Heparin 효과를 길항

 

 

4. 염증, 발열 치료제

염증(inflammation): 생체의 방어 기전. 구성 요소와 과정에 대한 이해. 국소/전신, 급성/만성 염증, 염증 매개체들에 대한 이해가 필요하다.

 

▶염증 반응의 구성: 혈관 반응과 세포 반응(백혈구), 염증 매개물(단백질)

▶염증의 과정(5R): 인지(Recognition), 동원(Recruitment), 제거(Removal), 조절(Regulation), 수복(Repair)

 

◆급성, 만성 염증의 특징과 질환

	급성(acute)	만성(chronic)
작용 시간	몇 분, 몇 시간	며칠
세포	호중구	단핵구, 림프구, 대식세포
손상, 섬유화	범위가 작고 제한적이다.	심각하고 진행적이다.
국소, 전신 증상	많음.	적음

 

◆염증 매개체와 그 역할

매개체	기원	역할
히스타민	비만세포, 호염구, 혈소판	혈관투과성 증가, 혈관 확장, 내피세포 활성
세로토닌	혈소판, 신경내분비세포	히스타민과 유사한 혈관 활성
프로스타글란딘(PG)	비만세포, 백혈구	통증, 열, 혈관 확장
류코트리엔	비만세포, 백혈구	백혈구 부착, 화학주성, 혈관투과성 증가
사이토카인(TNF, IL-1, 6)	비만세포, 내피세포, 탐식세포	백혈구 부착, 유주 촉진, 열
보체계(C3a, C3b, C5a, MAC)	혈장	혈관투과성 증가, 화학주성, 포식작용, 세포사멸
키닌계 (브라디키닌)	혈장	혈관투과성 증가, 혈관 확장, 평활근 수축, 통증
혈액 응고계(피브린)	혈장	혈관 투과성 증가, 화학주성
혈소판 활성인자(PAF)	비만세포, 백혈구	혈관 투과성 증가, 염증반응의 혈관확장-수축

 

◆염증의 국소증상

발적(redness)	히스타민과 PG의 작용
열감(heat)
부종(swelling	히스타민, 세로토닌, LTC4, LTD4, LTE4, C3a, C5a, 키닌계, PAF 등의 작용으로 혈관 투과성 증가하여 혈장 성분이 혈관 외로 유출되고 부종 발생.
통증	PG, 키닌계 등의 작용
기능 상실

 

◆염증의 전신증상

열(fever)	외인성 발열물질(LPS 등) -> 백혈구를 자극하여 TNF, IL-1같은 사이토카인 분비 시킴. COX활성 증가되고 PG 생성 들어나 시상하부의 체온 설정점 높아짐.
오한(chilling)
발한(sweating)
백혈구 증가증(leukocutosis),
급성기 단배질들의 증가 (CRP, SAA, 피브리노겐 등)

 

1) 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)

PG합성에 관여하는 Cyclooxygenase, COX를 억제한다. 해열, 진통, 염증을 줄이는 효과가 있다.

조직손상	아라키돈산 (PG합성이 전구 물질)	COX1	세포 보호 PG
		COX2	만성염증 PG

 

◆아스피린(aspirin, acetylsalicylic acid)

COX1,2 효소 모두를 비가역적으로 억제. 혈소판 기능억제, 항염증 작용, 해열 작용, 진통효과

 

◆이부프로펜(ibuprofen)

COX1,2 효소 모두를 비가역적으로 억제. 항염증 작용, 해열 작용, 진통효과

-> 아스피린과 비슷한데 혈소판 기능 억제만 안 한다 보면 됨.

 

◆셀레콕시브(celecoxib)

선택적으로 COX2애 작용하여 염증성 PG의 합성을 억제한다. 주로 말초의 염증을 줄인다.

위장관계 출혈의 부작용이 다른 NSAIDs보다 작게 나타난다.

 

◆NSAIDs 부작용

▶위장관: 소화불량~출혈까지 다양 (PGI2는 위산분다를 억제하고, PGE2와 PGF2α는 위,소장에서 점액질의 합성을 촉진한다.)

▶출혈위험: aspirin의 혈소판 기능억제는 항응고효과를 내며, 이는 출혈 위험으로도 이어진다.

▶콩팥효과: PGI2, PGE2는 콩팥 혈류량을 유지하는 역할을 한다.

▶심장효과: aspirin은 TXA2 생상 감소에 따른 심혈관 보호 작용을 한다. 그러나 나머지 NSAIDs는 MI, 뇌졸중 등 심혈관 사고와 연관된다.

▶약물 상호 작용: aspirin의 80~90%는 혈장단백질에 결합하여 움직인다. Warfarin, phenytoin, valproic acid와 병용하면 단백질결합을 치환하여 이 약물들의 혈중 농도를 높일 수 있다.

▶독성: aspirin의 과도한 복용은 살리실산염 중독증을 일으킨다.

▶임신 중의 사용: 태아의 위험 보다 산모의 이득이 클 때 이용. 임신 중에는 acetaminophen이 비교적 안전하다.

 

2) 코르티코스테로이드의 작용

항염증, 단백질 분해, 혈당 증가, 지방 분해, 골밀도 감소(스테로이드 많이 쓰면 골다공증 옴)

*부작용에 대해 말이 많지만..

스테로이드 약물 중 지속시간이 가장 긴 편인 dexamethasone도 이틀 정도만 지속되므로, 매일 투약하는 것이 아니라면 크게 걱정하지 않아도 된다.

 

3) RA과 Gout 치료제

▶RA= rheumatoid arthritis, 류마티스 관절염

: 자가면역 현상. 여러 군데 관철을 침범하는 만성 염증성 질환. 항류마티스 약물과 NSAIDs, 스테로이드를 사용한다.

▶항 류마티스 약물 = DMARDs(disease-modifying anti-rheumatic agents_

Methotrexate(MTX)  메토트렉세이트

Hydroxylchloroquine  하이드로클로로퀸

Leflunomide

Sulfa salazine  설파살라진

Gluco corticoids (스테로이드)

 

▶생물학적 항류마티스 약물 -> 항체 의약품!

TNF-α, IL-1은 RA와 관련된 전-염증성 사이토 카인이다. 따라서 이를 억제하면 항류마티스

TNF-α억제제: adalimumab, infliximab

비TNF 생물학적 제제: abatacept, rituximab -> T림프구, B림프구, IL-6의 작용을 억제

 

▶통증(gout) 치료 약물

통풍? 고농도의 혈중 요산이 특징. 요산은 퓨린의 최종 대사 산물

대증 지료	체중 감량, 참치, 고등어, 고깃국물, 붉은색 육류, 멸치 등 퓨린을 많이 함유하는 식품 섭취를 제한한다. 알코올은 소변으로 배출되는 요산을 흡수하는 역할을 하므로 절대 피해야 함. 비타민 C와 많은 양의 수분을 섭취하는 것이 좋다.
Cholchicine(콜히친)	요산 수치를 줄여주진 않지만, 요산염 결정이 관절 내 침작하는 것과 과립세포 이동을 감소시켜 항염증 효과
Allopurinol	핵산 대사의 마지막 효소를 억제하여 요산 생성을 감소시킴.

 

 

4) 해열제

열은 PGE2가 시상하부의 체온 설정점을 높이며 발생한다.

Aspirin, ibuprofen, NSAIDs, 아세트아미노판이 효과적으로 안전하고 싸다.

 

◆열을 유발하는 약물?

발열은 대부분 감염에 기인하나, 약물 자체가 원인인 경우도 있다.

-> 항생제, SSRIs(선택적 세로토닌 재흡수 억제제), chlorpromazine(항정신병 약물), succinylcholine(휘발성 마취제), 면역조절 물질과 세포독성 약물

 

5. 면역조절제

(*면역 반응에 대한 개요 복습하고 보기)

주로 조직이나 장기를 이식받은 환자나 염증 질환이 심한 환자에 사용.

감염에 취약해진다는 위험성이 있음.

 

◆이식 후 유도와 거부반응에 대한 면역 억제제

Antithymocyte globulins	다클론항체. 순환 T세포를 고갈시키거나 활성화된 T세포의 세포사멸사 유도. 초기의 이종이식편 거부를 예방하는 목적으로, 다른 억제제와 함께 사용.
Alemtruzumab	단클론항체. T세포와 B세포 모두 결합하여 고갈을 일으킨다. 만성 림프구 백혈병 치료에 사용
Baciliximab	단클론항체. T세포와 결합하여 항원성 자극에 대한 T세포의 활성을 떨어뜨린다.
Rituximab	단클론항체로 B세포 용해, B세포 활성을 차단. 림프구증식 질환과 류마티스 관절염(RA)치료에 주로 사용한다.
Intravenous immunoglobulin (IVIG)	여러 공여자를 통해 모은 사람 혈장으로 제조한 항체. 고용량에서 T세포와 B세포의 조절 효과로 자가면역질환과 이식편탈감작을 위해 사용한다.

 

◆이식 후 유지를 위한 약물

2~4가지 약물을 함께 사용한다.

칼시뉴린 억제제: Cyclosporine, tacrolimus	칼슘-칼시뉴린 경로를 통한 신호전달을 차단하여 T세포 활성을 감소시킨다. 주로 콩팥, 간, 폐, 심장이식 등 고형 장기 이식의 유지에 사용하고 콩팥 독성이 있다.
mTOR 억제제: sirolimus	mTOR 단백질을 억제하여 신호전달을 차단한다. 칼시뉴린 억제제의 콩팥 부작용을 줄이기 위해(용량 감량) 병용.
항-증식제: Azathioprine(아자티오프린)	핵산 합성을 억제하여 림프구증식을 차단한다. 장기이식에서 광범위하게 사용
스테로이드	심한 염증 치료에 단기간 사용

 

◆백신

감염성 질환 예방에 중요. 능동면역(백신접종)과 수동면역(면역글로블린 만들어서 주기)으로 구분한다.

약화된 백신(홍역, 볼거리, 풍진)/비활성화 백신(인플루엔자, A형 간염)/세균독소가 포함된 백신/재조합형 백신(B형 간염 백신)

 

▶파상풍(tetanus)

-> 신경독소에 의해 근육의 긴장성 연축 등의 증상 나타남. 어릴때 5회에 걸쳐 예방접종 하게됨(파상품+디프테리아, 백일해 이렇게 맞아야 함!)

Td (성인용 파상풍 및 디프테리아 혼합 톡소이드)	영유아 시기 5회 예방 접종 마친 환자를 대상으로, 10년 마다 추가로 접종하는 방법. 만약에 깊어 더러운 열상이 발생했을 경우 마지막 Td접종 시기에서 5년이 지났다면 Td를 단독 주사하고, 10년이 지났으면 Td와 면역글로블린(하이퍼테트)를 함께 투여한다.
하이퍼테트 (항파상풍사람면역글로블린)	파상풍의 발생 예방과 발생 후의 증상 경감을 위해 사용한다. (*상품명임)