HIT_헤파린 유발 혈소판감소증 (heparin-induced thrombocytopenia)

HIT_헤파린 유발 혈소판감소증(heparin-induced thrombocytopenia)

 

​■ HIT란?

- heparin-induced thrombocytopenia = 헤파린 유발 혈소판감소증

- 항응고제인 헤파린의 투여로 인해 혈소판감소증이 발생하는 것을 의미

- 혈소판의 감소는 혈소판에 대한 활성을 보이는 비정상적인 항체의 생성으로 유발됨.

- 혈관 내에 비정상적인 혈전을 유발할 수 있고, 혈전이 동반될시 ‘헤파린 유발 혈소판감소증과 혈전증 (heparin induced thrombocytopenia and thrombosis, HITT)이라고 불림.  

-HIT는 치료하지 않으면 사망률이 20%에 이르는, 심각한 합병증임.

 

*병원에서 많이 사용하는 헤파린 상품들.(사진출처: 각 제약사 홈페이지)

 

​■ HIT 증상

- 혈액 내 혈소판 수가 정상 범위 아래로 떨어지는 혈소판감소증(thrombocytopenia)이 발생.

-헤파린 투여 후 약 5~14일 뒤에 혈소판이 감소하는 것이 전형적이며 감소 속도는 더 빠르거나 더 느릴 수도 있음.

- 일반적으로 출혈의 위험이 증가할 정도로 심한 저혈소판증이 발생하지는 않아서 대부분의 HIT 발생 환자는 증상이 없음.

-가장 흔한 HIT의 증상은 이전에 진단된 혈전의 악화 또는 새로운 혈전의 발생

-혈전에 의하여 동맥 또는 정맥 내 혈전증이 발생할 수 있으며 결국 뇌경색, 심근경색, 급성 하지 허혈 등이 발생할 수 있음.

​-정맥혈전증은 다리와 팔에서 심부정맥혈전증의 형태로, 폐에서 폐색전증의 형태로 나타날 수 있음.

 

■ HIT 원인

-헤파린과 결합된, 헤파린 의존성 자가항체의 형성.

-이 자가항체는 endogenous platelet factor 4 (PF4)에 결합하여 혈소판의 활성을 유도하며 혈소판 응괴를 만들어 혈관을 막게 됨.

 

​■ HIT의 2가지 유형

- 유형 I , 유형 II 두 가지 유형이 있으면 유형 II의 경우에만 임상적으로 중요함.

▶HIT I형

-일반적으로 헤파린 노출 후 처음 2일 이내에 발생하는 경미하고 일시적인 혈소판 수 감소

-혈소판 수는 일반적으로 헤파린 투여를 계속하면 정상으로 돌아옴.

-메커니즘: 비 면역 혈소판 응집을 일으키는 혈소판에 대한 헤파린의 직접적인 영향

-임상적으로 중요한 것으로 간주되지 않고 혈전증과 관련이 없으며, 헤파린을 중단하지 않아도 됨.

▶HIT 유형 II

-‘HIT 항체’ 또는 ‘PF4/헤파린 항체’가 관여함. 이 항체는 혈소판 감소증과 함께 혈전증을 유발할 수 있음.

-임상적으로 중요함. 사지 괴저를 포함하여 생명을 위협하는 수준의 위험이 있을 수 있음.

-헤파린 투약을 중단하고 비헤파린 항응고제를 사용해야 함.  

 

	I형	유형 II
빈도	10~20%	1~3%
발병 시기	1~4일	헤파린 시작 후 5~10일
Nadir  혈소판 수	100,000/mcL	일반적으로 >20,000/ mcL ; 중앙값 최저 60,000/ mcL
항체 매개	X	O
혈전 색전 후유증	없음	30~80%
출혈성 후유증	없음	드물게
관리	경과 관찰.	헤파린 중단, 비헤파린 항응고제로 대체하여 혈전증 예방.

 

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■HIT에서 헤파린 투약 중단 후 사용할 수 있는 비헤파린 항응고제

항응고제	선택시 고려사항	메커니즘, 관리 및 모니터링
Argatroban 아르가트로반	▶단기 작용 ▶CKD에서 사용할 수 있음. 용량 조절이 필요하지 않음. ▶간에서 제거; 간 손상 시 용량 조절 필요 ▶임신 중에 사용할 수 있음. ▶모유 수유 중 사용 불명	▶비경구 제제. 지속적인 정맥주입으로 투여. ▶직접 트롬빈 억제제 ▶aPTT 모니터링 필요. 시작 전, 주입 시작 2시간 후, 용량 변경 후 aPTT 모니터링 ▶반감기: 약 40~50분(간장애에서는 약 180분까지 연장) ▶PT/INR 연장 ▶역전제 없음(단, 중단 시 효과가 빠르게 역전됨) ▶고가.
Bivalirudin 비발리루딘	▶단기 작용 ▶신장에서 제거; CKD에서 필요한 용량 조절 ▶간 손상에 사용할 수 있음. 용량 조절이 필요하지 않음. ▶치명적인 질병의 다기관 부전; 용량 조절이 필요하지 않음. ▶임신 중에 사용할 수 있음. ▶모유 수유 중 사용 불명	▶비경구적 직접 트롬빈 억제제 ▶지속적인 정맥주입으로 투여 ▶aPTT 모니터링 필요. 시작 전, 주입 시작 2시간 후, 용량 변경 후 aPTT 모니터링 ▶반감기: 약 25분(ESRD에서는 약 3.5시간으로 연장됨) ▶argatroban보다 적게 PT/INR을 연장함. ▶역전제 없음(단, 중단 시 효과가 빠르게 역전됨) ▶고가.
Fondaparinux 폰다파리눅스	▶SC 제형 ▶신장에서 제거;  CrCl 30~50mL/분의 경우 용량 조절이 필요. CrCl이 <30mL/분인 경우 금기. 간 손상에 사용할 수 있음. 용량 조절이 필요하지 않음. ▶긴 반감기로 인해 급한 침습적 시술을 받을 가능성이 있는 경우 부적합 ▶임신 중에 사용할 수 있음.	▶factor Xa 억제제(간접) ▶비경구 제제. 1일 1회 SC 투여 ▶daily 응고인자 모니터링 불필요. 필요한 경우 항인자 Xa를 모니터링할 수 있음. ▶반감기: 17~21시간; 신장 장애, 노인 및 저체중에서 연장 ▶andexanet alfa로 역전 가능
Apixaban 아픽사반	▶신장과 간에 의해 제거됨(다른 DOAC보다 신장 기능에 덜 의존함);  CrCl ≥25mL/분 또는 경증에서 중등도의 간 장애에 대해서는 용량 조절이 필요하지 않음. CrCl <25mL/분, 혈청 크레아티닌 >2.5mg/dL, 투석 의존성 또는 중증 간 장애가 있는 경우 금기 ▶CYP3A4 및 P-gp 약물 상호 작용 ▶임신 및 모유 수유 중 사용 불명	▶경구제제, 직접 factor Xa 억제제 ▶경구 투여, 1일 2회 용량(VTE 치료를 위한 더 높은 초기 용량) ▶반감기 약 12시간 ▶daily 응고인자 모니터링 불필요. 필요한 경우 항인자 Xa를 모니터링할 수 있음. ▶역전제(andexanet alfa 또는 PCC) ▶투석 불가
Dabigatran 다비가트란	▶대부분 신장에서 제거됨;  CrCl >30 mL/분 또는 간 장애 에 대해 용량 조절이 필요하지 않음 ¶ CrCl ≤30mL/분이거나 투석에 의존하는 경우 금기 ▶P-gp 약물 상호 작용 ▶임신 및 모유 수유 중 사용 불명	▶직접 트롬빈 억제제 ▶경구 투여, 1일 2회 투여(VTE 치료를 위한 초기 비경구 제제) ▶반감기 12~17시간; 중증 신장애 환자에서 최대 28시간 연장 ▶daily 응고인자 모니터링 불필요
Edoxaban 에독사반	▶신장과 간에서 제거;  CrCl >50 mL/분 또는 경미한 간 손상에 대해 용량 조정이 필요하지 않음 CrCl 15 ~ 50 mL/분에 대한 용량 조정이 필요 CrCl ≤15mL/분 또는 >95mL/분, 투석에 의존하거나 중등도에서 중증의 간 장애가 있는 경우 금기 ▶체중 ≤60kg에 필요한 용량 조절 ▶CYP3A4 및 P-gp 약물 상호 작용 ▶임신 및 모유 수유 중 사용 불명	▶직접 factor Xa 억제제 ▶경구 투여, 1일 1회 투여(VTE 치료를 위한 초기 비경구 제제) ▶반감기 10~14시간; 신장 장애에서 연장 ▶daily 응고인자 모니터링 불필요. 필요한 경우 항인자 Xa를 모니터링할 수 있음. ▶역전제(andexanet alfa 또는 PCC)
Rivaroxaban 리바록사반	▶신장과 간에서 제거;  CrCl >30 mL/분 또는 경미한 간 손상의 경우 용량 조절 필요없음. CrCl ≤30mL/분, 투석에 의존하거나 ▶중등도에서 중증의 간 장애가 있는 경우 금기 ▶CYP3A4 및 P-gp 약물 상호 작용 ▶임신 및 모유 수유 중 사용 불명	▶경구 직접 factor Xa 억제제 ▶1일 1회 경구 투여(VTE 치료를 위한 초기 1일 2회 투여) ▶반감기: 5~9시간 ▶daily 응고인자 모니터링 불필요. 필요한 경우 항인자 Xa를 모니터링할 수 있음. ▶역전제(andexanet alfa 또는 PCC)
Warfarin 와파린	▶다른 비헤파린 항응고제로 안정적인 항응고가 확립되고 혈소판 수가 정상화되거나 기준선으로 돌아올 때까지 사용할 수 없음. ▶심각한 신장 또는 간 장애에 사용할 수 있음. INR을 면밀히 모니터링 ▶많은 약물 및 식이 상호작용 ▶기계적 심장 판막 환자에게 사용 가능 ▶기형 유발 물질: 혜택이 위험을 능가하지 않는 한(예: 기계적 심장 판막) 임신 초기 3 분기에 금기	▶경구 비타민 K 길항제 ▶트롬빈 ​​및 인자 VII, IX 및 X의 합성을 방해함. ▶PT/INR에 따라 정기적인 모니터링 및 용량 조절과 함께 경구 투여, 1일 1회 투여 ▶INR이 치료될 때까지 계속되는 중복 비헤파린 항응고제를 최소 연속 5일 이상 필요 ▶역전제(비타민 K 및 PCC) ▶저렴

 

■VITT(COVID-19 백신 유발 면역 혈소판 감소증)

- COVID-19 백신 유발 혈전성 혈소판 감소증(VITT)은 특정 아데노바이러스 기반 COVID-19 백신 접종자에게 극히 드문 합병증으로 나타나는 불완전한 증후군

- 특정 COVID-19 백신 접종 후 5~30일 이내에 혈전증 및/또는 혈소판 감소증을 나타냄.

- 진단은 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 및/또는 기능 검사와 함께 혈소판 인자 4(PF4) 항체 검사를 사용

- 관리는 자가면역 HIT(유형2)와 유사하며 비헤파린 항응고제를 사용하는 치료적 항응고 및 고용량 정맥 면역 글로불린 (IVIG) 투여가 있음.

 

■Referance

Brieger DB, Mak KH, Kottke-Marchant K, Topol EJ. 헤파린 유발 혈소판 감소증. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1449.

Mark Crowther, MD, MSc, Clinical presentation and diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia, up to date (acess date: 23.05.04)

Mark Crowther, MD, MSc, Management of heparin-induced thrombocytopenia, up to date (acess date: 23.05.04)